Comparison of T1-maps and late gadolinium enhancement images in the detection of Myocardial Fibrosis in Hypertrophic Cardiomyopathy

Tese de Mestrado Integrado, Engenharia Biomédica e Biofísica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasHypertrophic Cardiomyopathy (HCM) is characterized as an abnormal and heterogeneous thickening of the Left Ventricle (LV) wall. HCM is the leading cause of sudden cardiac death in children and young people, with an estimated prevalence of 1:500 in the general population. Myocardial fibrosis is the key histopathological hallmark in HCM and is presented in different patterns: interstitial diffuse fibrosis which, if not treated, evolves to replacement fibrosis. Cardiac Magnetic Resonance (CMR) imaging has been used for the detection and quantification of myocardial fibrosis. The Late Gadolinium Enhancement (LGE) technique is the primary tool for non-invasive tissue characterization, particularly for replacement fibrosis. Conversely, T1 mapping is commonly used for the detection of diffuse interstitial fibrosis, frequently missed using LGE. The clear disadvantage of LGE relies on the need to inject contrast agents that, despite being considered safe, may accumulate in the body for years and potentially cause nephrogenic systemic fibrosis in end-stage chronic kidney disease patients. The capability of native T1 mapping identifying not only diffuse interstitial but also replacement fibrosis would play a pivotal role in HCM diagnosis. The potential of native T1 mapping for a cheaper and non-contrast HCM assessment needs to be further studied. A database of 15 HCM patients, without and with fibrosis, was acquired at Hospital da Luz, Lisboa. In this project, (1) an extensive image preprocessing pipeline was applied to aim for the best possible spatial alignment of the myocardium between the two modalities (native T1 mapping and LGE); (2) the mean native T1 values of individuals without and with the presence of scarred tissue were examined; (3) a pixel-by-pixel analysis was performed to investigate if there is a correlation between fibrotic tissue in LGE and hyperintense regions in native T1 mapping; (4) a Texture Analysis (TA) was performed to study if texture information of native T1 mapping could provide differential diagnosis or prognostic information beyond mean T1 values. The first step was the most longstanding and challenging process. The registration of T1 and LGE images is difficult due to the different intensity profiles. The registration of the myocardial masks using a model with rigid, affine, and free-form deformation transformations revealed to be the best methodology. Mean native T1 values were not increased in patients with scarred tissue. Regarding the third aim, no clear intensity correlation between techniques was observed, which suggests the need for the TA. Seven features (in a total of 350) were selected to distinguish between cardiac segments without and with fibrotic tissue using a ML (Machine Learning) algorithm that finds the features that most contribute to distinguish the two groups. Four first-order features distinguish the cohorts due to the presence of scarred tissue - hyperintense zones - and three texture features suggest that the fibrotic remodeling in the myocardium of HCM patients might be associated with a more heterogeneous tissue texture. A Receiver Operating Characteristics (ROC) analysis was performed and revealed that the Cluster Prominence is the feature that best distinguishes sections without and with fibrotic tissue (accuracy of 70%) but with low sensitivity (65%) and low specifity (64%). A model with the 90th Percentile feature revealed an accuracy of 64%, sensitivity of 71% and specificity of 57%. Studying the Variance feature, the achieved accuracy was 63%, with 66% of sensitivity and 60% of specificity. The remaining features yielded lower accuracy values than the ones previously mentioned, but all of them higher than 50%. The low sensitivity and specificity of the best three models suggest that analysing these values considering these features may help cardiologists to identify focal fibrosis regions and avoid contrast injection methods but may not provide an accurate diagnosis of the presence of fibrotic tissue alone. Further research on the correlation of native T1 mapping and LGE cardiac images is highly recommended to develop a contrast-agent-free technology to replace LGE.A Cardiomiopatia Hipertrófica (do inglês, HCM) é descrita por um espessamento anormal e heterogéneo da parede do ventrículo esquerdo (do inglês, LV). A HCM é a principal causa de morte súbita cardíaca em crianças e jovens, com uma prevalência estimada de 1:500 na população em geral. Esta doença é, na sua maioria, hereditária, e causada por variantes nos genes da proteína do sarcómero (predominantemente MYH7 e MYBPC3). A fibrose do miocárdio é a principal marca histopatológica da HCM e apresenta-se em diferentes padrões: fibrose intersticial difusa que, se não tratada, evolui para fibrose focal. A fibrose é caracterizada por um aumento da deposição de colagénio, que afeta a viabilidade do miocárdio. A imagem de Ressonância Magnética Cardíaca (do inglês, CMR) tem sido usada para a deteção e quantificação de fibrose do miocárdio. A técnica de Realce Tardio (do inglês, LGE) é a principal ferramenta para caracterização não invasiva de tecidos, particularmente de fibrose focal. Em contrapartida, o mapeamento T1 é a técnica mais utilizada para deteção de fibrose intersticial difusa, frequentemente não detetada usando LGE. A clara desvantagem do LGE reside na necessidade de injeção de agentes de contraste. Apesar destes agentes serem considerados seguros, frequentemente causam alergias, podem-se acumular no corpo, por anos, e podem causar fibrose sistémica nefrogénica em pacientes com doença renal crónica terminal. A capacidade do mapeamento T1 nativo identificar, não só a fibrose intersticial difusa mas também a fibrose focal, desempenharia um papel fundamental no diagnóstico da HCM. Consequentemente, é de extrema importância estudar o potencial do mapeamento T1 nativo para uma avaliação desta patologia sem contraste e, desta forma, eliminar os riscos associados à injeção de contraste e reduzir os custos e tempo de preparação associados à utilização de gadolínio. Uma base de dados de 15 pacientes com HCM, com e sem fibrose, previamente adquirida no Hospital da Luz, Lisboa, foi analisada. Neste projeto, (1) aplicou-se um extenso conjunto de passos de pré-processamento de imagem para alcançar a melhor técnica possível de alinhamento espacial do miocárdio entre as duas modalidades (mapeamento T1 nativo e Realce Tardio); (2) após a divisão do miocárdio em 6 secções, como sugerido pela American Heart Association, examinaram-se os valores médios de T1, para cada secção, de indivíduos sem e com presença de tecido cicatricial; (3) realizou-se uma análise pixel a pixel para investigar se existe uma correlação entre o tecido fibrótico em LGE e as regiões hiperintensas no mapeamento T1 nativo; (4) realizou-se uma análise de textura para estudar se a informação de textura do mapeamento T1 nativo poderia fornecer um diagnóstico diferencial ou informação prognóstica além dos valores médios de T1 nativo. A primeira etapa revelou ser o processo mais demorado e desafiante. O batimento cardíaco e o ciclo respiratório representam dois desafios no registo de imagens cardíacas. Para além dos comuns desafios em alinhamento de imagens cardíacas da mesma modalidade, alinhar imagens de diferentes modalidades torna-se um processo mais complexo. Em primeiro lugar, o registo de imagens T1 e de LGE é dificultado pelos distintos perfis de intensidade das duas modalidades. Em segundo lugar, a aquisição de imagens de Realce Tardio ocorre cerca de 7 minutos após a aquisição do mapeamento T1, e o movimento dos pacientes durante este intervalo de tempo é uma fonte adicional de erro. Diferentes softwares foram utilizados, e uma imagem sintética ponderada em T1 foi criada, com o intuito de apresentar intensidades mais similares à imagem a ser alinhada (imagem de LGE). O registo das máscaras miocárdicas por meio de um modelo com transformações rígida, afim e deformações livres mostrou ser a melhor metodologia a aplicar. Os valores médios de T1 nativo não aumentaram significativamente em pacientes com tecido cicatricial, apesar de haver um aumento dos valores de T1 nativo em determinadas secções, em cortes basais e intermédios. Relativamente ao terceiro objetivo abordado, não foi observada uma clara correlação de intensidades entre as técnicas, o que reforçou a necessidade de uma análise de textura (do inglês, TA). Esta análise revelou as sete melhores características (num total de 350) que distinguem segmentos cardíacos sem e com tecido fibrótico, aplicando um método de Machine Learning (do inglês, ML) que identificou, sequencialmente, as features que adicionavam mais informação ao modelo que distinguia os dois grupos de segmentos. Quatro características de primeira ordem distinguem os segmentos devido à presença de tecido cicatricial - zonas hiperintensas - e três características de textura sugerem que a remodelação fibrótica no miocárdio de pacientes com HCM pode estar associada a uma textura mais heterogénea. Foi implementada uma análise ao desempenho de modelos com as features selecionadas, que revelou que a Cluster Prominence é a característica que melhor distingue secções sem e com tecido fibrótico, apesar de com baixa sensibilidade (65%) e baixa especificidade (64%). Um modelo que analisa o Percentil 90 revelou uma precisão de 64%, sensibilidade de 71% e especificidade de 57%. No estudo da Variância, a precisão foi de 63%, a sensibilidade 66% e a especificidade 60%. As restantes features apresentaram valores de precisão inferiores aos mencionados mas acima de 50%. Um modelo com a combinação das sete features selecionadas não melhorou a performance do modelo (precisão de 62%, sensibilidade de 75% e 49% de especificidade). A baixa sensibilidade e especificidade sugerem que a análise desses valores nessas características pode ajudar os cardiologistas a identificar regiões focais de fibrose e evitar métodos de injeção de contraste, mas pode não fornecer um diagnóstico preciso da presença de tecido fibrótico por si só. Em futuras aquisições, encontrar valores semelhantes nas features acima mencionadas, principalmente na Cluster Prominence, em novos dados, poderia ajudar os cardiologistas a identificar regiões de fibrose focal. Desta forma, não seria necessário analisar imagens de Realce Tardio, o que se traduziria na eliminação de injeção de agentes de contraste. Pesquisas adicionais focadas na correlação do mapeamento T1 nativo e imagens cardíacas de LGE são de extrema importância para desenvolver uma tecnologia independente da injeção de agentes de contraste, que substitua o Realce Tardio